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Dal blog di Dario Sannino sulla terapia CAR – T

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Le terapie “CAR – T”, acronimo inglese di “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies”, identificano le “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene”. E’ quanto leggiamo sul blog di Dario Sannino, esperto nell’industria farmaceutica con particolare riguardo al biotech e medical. Il team di Dario Sannino, ci ricorda che le CAR – T rappresentano nuove terapie geniche e personalizzate, studiate contro il cancro e che agiscono direttamente sul sistema immunitario del paziente, per renderlo capace di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Le CAR – T appartengono alla categoria delle “terapie avanzate”, perché risultato degli studi effettuati nel settore della biotecnologia cellulare e molecolare. Le CAR – T sono terapie geniche, perché riescono a produrre il loro effetto mediante l’introduzione di materiale genetico nelle cellule dell’organismo del paziente. Le terapie CAR – T usano i linfociti T, che sono delle particolari cellule del sistema immunitario. I linfociti T vengono prelevati da un campione di sangue del paziente, subiscono una mutazione genetica, ingegnerizzate in laboratorio e poi reintrodotte nel paziente, al fine di innescare la risposta del sistema immunitario nei confronti della malattia. La terapia CAR – T è una novità nel panorama scientifico, riferisce Dario Sannino. Il primo studio della terapia CAR – T è avvenuto presso l’Università della Pennsylvania, mentre il primo trattamento a base di CAR – T è avvenuto nel 2012 su una paziente di 7 anni, che non rispondeva alla terapie tradizionali. La terapia CAR – T ha avuto effetti su alcuni tumori ematologici e sono ancora in corso sperimentazioni per realizzare altri progressi in materia, continua Dario Sannino. La produzione e la somministrazione della terapia genica CAR – T sono complesse e strutturate, richiedono la presenza di diversi esperti e si divide in due fasi: 1. Prelievo: il paziente viene sottoposto ad un prelievo di Linfociti T  presso un centro trasfusionale attrezzato, attraverso il processo di “leucaferesi”. Questo procedimento permette di isolare i Linfociti T dal sangue periferico, che vengono congelati e mandati alla struttura competente. Quest’ultima procederà con l’ingegnerizzazione in laboratorio; 2. Ingegnerizzazione genetica: i linfociti T prelevati dal paziente sono sottoposti ad una mutazione genetica. Attraverso il ricorso ad un virus inattivato, chiamato vettore virale, al DNA dei linfociti T viene aggiunto un gene ricombinante. Quest’ultimo rilascia sul linfocita T una proteina, chiamata Recettore dell’Antigene Chimerico (CAR). Con l’aggiunta di questo recettore, i linfociti T appaiono modificati e si parla di CAR – T cells. Essi riconoscono un antigene specifico che si trova sulla superficie delle cellule tumorali e si lega ad esse. Le cellule CAR – T sono sottoposte alla moltiplicazione in laboratorio, vengono congelate e poi inviate al centro che dovrà praticare il trattamento; 3. Chemioterapia pre – trattamento: prima di essere sottoposto all’infusione delle cellule CAR – T, il paziente viene sottoposto ad una chemioterapia preparatoria, definita linfodepletiva. Attraverso questo pre – trattamento, i linfociti T potranno espandersi e agire nell’organismo del paziente; 4. Infusione:  in questo momento, le cellule CAR – T vengono reintrodotte nel paziente; 5. Monitoraggio: dopo la fase dell’infusione, il paziente viene tenuto sotto controllo e per il successivo mese dovrà essere sottoposto ai regolari controlli. La terapia CAR – T è la prima forma di terapia genica riconosciuta dalla comunità scientifica, studiata per il trattamento delle leucemie linfoblastiche B e per le forme più aggressive del linfoma di non Hodgkin. Sono state due le terapie CAR – T a cui, fino ad ora, è stata riconosciuta l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) all’interno dei paesi dell’Unione Europea: 1. Kymriah (tisagenlecleucel), autorizzato il 22 agosto 2018; 2. Yescarta (axicabtagene ciloleucel), autorizzato il 23 agosto 2018. Esse possono essere usate per trattare: 1. Pazienti in età pediatrica e giovani adulti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta a cellule B che non hanno ottenuto risultati con le terapie tradizionali, in recidiva dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche o dopo due cicli di chemioterapia; 2. Pazienti affetti da linfoma diffuso a grande cellule B o DLBCL (Kymriah e Yescarta) / linfoma primitivo del mediastino a cellule B o PMBCL (Yescarta) già sottoposti ad almeno due cicli di terapia tradizionale. La terapia CAR – T rappresenta un’altra soluzione terapeutica per pazienti affetti da malattie linfoproliferative, che non hanno avuto risposta dai trattamenti tradizionali, quali chemioterapia e trapianto di cellule staminali emopoietiche (credits: Dario Sannino). La terapia CAR – T può provocare effetti collaterali importanti. L’idoneità al trattamento con terapia CAR – T deve essere decisa sui singoli pazienti dai medici specialisti in ematologia ed esperti nel trattamento di leucemie e linfomi, tenendo conto del quadro clinico del paziente stesso. La terapia CAR – T permette ai pazienti la remissione completa della patologia, anche se la malattia è in stadio avanzato. La prima fase degli studi clinici effettuati per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) della terapia CAR – T per la cura della leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B refrattaria, per pazienti in recidiva post – trapianto e in seconda/ennesima recidiva ha rilevato che: 1. L’81% dei pazienti ha ricevuto la terapia CAR-T ha fatto registrare una remissione completa della patologia; 2. L’80% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa della malattia ed era esente da malattia 6 mesi dopo l’infusione della terapia CAR-T; 3. Il 76% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T era ancora in vita a distanza di un anno dal trattamento. In una seconda fase di studi clinici, la somministrazione di una terapia CAR – T per il trattamento del linfoma B diffuso a grandi cellule B (Diffuse Large B Cell Lymphoma – DLBCL) e del linfoma primitivo del mediastino a cellule B (Primary mediastinal B-cell Lymphoma – PMBCL) dopo fallimento di due o più linee di terapia sistemica, si è rilevato che: 1. il 40-47% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha fatto registrare una remissione completa del linfoma; 2. il 65% dei pazienti che ha ottenuto una remissione completa era ancora esente da malattia a distanza di un anno dal trattamento; 3. il 50-60% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T era ancora in vita a un anno dal trattamento. Il trattamento a base di terapie CAR – T può provocare effetti collaterali non trascurabili: 1. sindrome da rilascio di citochine (CRS): può provocare febbre, abbassamento della pressione arteriosa, aumento dei battiti cardiaci, brividi e riduzione dell’ossigeno nel sangue, causata dall’intensa risposta infiammatoria che si sviluppa in seguito all’attivazione delle cellule CAR-T nell’organismo. La sindrome da CRS si è realizzata per una percentuale variabile tra il 58% e il 93% dei pazienti e si manifesta entro 7-14 giorni dalla somministrazione della terapia.

CONTINUA A LEGGERE SUL BLOG DI DARIO SANNINO. Il 12-47% dei pazienti ha avuto una CRS grave, che in alcuni casi ha richiesto il ricovero in terapia intensiva, e in rari casi ha portato alla morte. In caso di CRS grave sono il paziente riceve medicinali specifici per ridurre i livelli di sostanze infiammatorie in circolo; 2. Diminuzione dei linfociti B e degli anticorpi (ipogammaglobulinemia): l’immissione delle cellule CAR-T può provocare, oltre all’eliminazione delle cellule tumorali, anche la distruzione dei linfociti B (cellule del sistema immunitario che producono gli anticorpi). La riduzione del livello di anticorpi nel sangue dopo la terapia CAR – T si è registrato in una percentuale variabile tra il  14 e il 47% dei pazienti; 3. Effetti collaterali gravi al sistema neurologico: grave alterazione dello stato di coscienza, come encefalopatia, tremore, incapacità nel parlare o di comprendere le informazioni scritte o verbali, delirio. Dagli studi è emerso che questi effetti collaterali si sono concretizzati entro le 8 settimane successive alla somministrazione della terapia CAR-T, in pazienti compresi in una percentuale tra il 21% e il 65%. Questi sintomi sono durati due settimane, con scomparsa completa nel 98% dei pazienti. Il 13-31% dei pazienti ha presentato conseguenze neurologiche gravi. Non è stato creato un archivio informatico in cui rintracciare il numero di pazienti che in Europa ha intrapreso il trattamento con terapia CAR – T. In Italia, il Sistema Sanitario Nazionale rimborserà il “tisagenlecleucel” sia ai pazienti in età pediatrica, sia nei giovani adulti fino a 25 anni che presentano una leucemia linfoblastica acuta a cellule B, che non hanno avuto efficacia dalle cure tradizionali, che presentano una recidiva dopo un trapianto di cellulle staminali emopoietiche alloegeniche o dopo 2 cicli di chemioterapia. Da qualche tempo, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha riconosciuto la possibilità di rimborsare la terapia CAR – T. Ogni regione possiede l’elenco dei centri dove si può effettuare la somministrazione di una terapia CAR – T. Si tratta di una terapia dal procedimento di somministrazione  complesso. I centri che possono praticare una terapia CAR – T sono in possesso di una specializzazione in ematologia e onco – ematologia pediatrica e per pazienti adulti e devono soddisfare criteri organizzativi e infrastrutturali determinati: la Certificazione del Centro Nazionale Trapianti secondo le direttive UE, l’accreditamento per il trapianto allogenico, un centro di aferesi, un laboratorio abilitato alla cri preservazione con figure professionali specializzate e formate, la presenza della Terapia Intensiva, la disponibilità di un’équipe medica specializzata in diversi ambiti per la gestione del paziente e delle complicanze a cui potrebbe andare incontro. Sul sito dell’AIFA sarà possibile rintracciare un elenco dei Centri autorizzati al trattamento CAR – T. Per il momento, sono state promosse 17 studi sperimentali sulla terapia CAR – T, 6 sono in corso o in attesa di autorizzazione. Gli studi sperimentali per la terapia CAR – T riguardano la cura della leucemia linfoblastica acuta in fase recidiva/refrattaria, il linfoma non Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario, i linfomi follicolari refrattari o recidivati, il neuroblastoma ad alto rischio e/o recidivo/refrattario e il mieloma multiplo recidivante e refrattario.


Glossario (dal blog di Dario Sannino)
Anticorpi monoclonali
Anticorpi sintetizzati in laboratorio e “disegnati” per legare in maniera selettiva un singolo bersaglio all’interno dell’organismo (o “antigene”, p.e. una proteina espressa sulla superficie di alcune cellule specifiche). Gli anticorpi monoclonali sono utilizzati nel trattamento di vari tipi di tumori, da soli, o in combinazione/coniugati con agenti antitumorali. Legando l’antigene, l’anticorpo monoclonale può stimolare una risposta del sistema immunitario contro il bersaglio o facilitare l’introduzione nella cellula tumorale di agenti tossici, per distruggere le cellule bersaglio.

CAR-T
Dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell”, identifica il “recettore antigenico chimerico delle cellule T”. Si tratta di recettori sintetizzati in laboratorio per riconoscere le cellule tumorali.

Chemioterapia linfodepletiva
Si tratta di un protocollo chemioterapico che ha l’obiettivo di ridurre il numero dei linfociti presenti. Una chemioterapia linfodepletiva viene effettuata prima della terapia CAR-T per favorire la diffusione delle cellule CAR-T nell’organismo, migliorando l’effetto della terapia.

Inibitori dei checkpoint immunologici
Si tratta di farmaci che agiscono bloccando alcune proteine presenti sulle cellule del sistema immunitario e sulle cellule di alcuni tumori. Queste proteine regolano l’azione del sistema immunitario e possono evitare alle cellule del sistema immunitario (linfociti T) di distruggere le cellule tumorali. Bloccando queste proteine con farmaci specifici, il sistema immunitario viene liberato e i linfociti T eliminano le cellule tumorali.

Leucaferesi
Tipologia di trasfusione che preleva il sangue dall’organismo per rimuovere/raccogliere un tipo specifico di cellula del sangue. Le cellule rimanenti e il plasma sono reintrodotti nel paziente.

Leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL)
È la più comune forma tumorale che colpisce i bambini in età pediatrica. I pazienti colpiti da questa malattia sono trattati con protocolli polichemioterapici intensivi, che garantiscono probabilità di guarigione anche superiori all’85%. Per i pazienti ad alto rischio o non rispondenti/in recidiva dopo il trattamento iniziale, il trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche (da un donatore compatibile), quando possibile, rappresenta la terapia standard di seconda linea. Le percentuali di guarigione in questo caso sono però più basse rispetto a quanto si osserva in prima linea. Le terapie CAR-T possono essere utilizzate quando le due precedenti linee di trattamento non hanno funzionato.

Linfociti T
I linfociti T sono cellule destinate  alla risposta immunitaria dell’organismo. Si originano da una cellula staminale pluripotente del midollo osseo e maturano nel timo. I linfociti T hanno un recettore specifico per l’antigene costituito da una specifica struttura detta TCR (T-cell receptor), unita a un insieme di molecole che formano un’unità strutturale. I linfociti T hanno un ruolo importante nell’eliminazione delle cellule neoplastiche e di molti agenti patogeni.

Linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino a cellule B
Il linfoma non Hodgkin (NHL) diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il linfoma non Hodgkin primitivo del mediastino a cellule B (PMBCL) sono linfomi aggressivi. Il DLBCL è la forma più comune. La prognosi di queste forme dipende dalle condizioni cliniche del paziente, dalla progressione della malattia al momento della diagnosi e dalle caratteristiche biologiche e genetiche delle cellule tumorali. Attraverso i protocolli di immunochemioterapia usati (regimi terapeutici che combinano chemioterapici classici con immunoterapici biologici), seguiti o meno da radioterapia, il 60-70% dei pazienti può ottenere un controllo della malattia a lungo termine o la guarigione. Per i pazienti refrattari al trattamento o in recidiva dopo un’iniziale risposta clinica, la strategia terapeutica standard consiste in una immunochemioterapia di seconda linea (o di salvataggio), seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe (ottenute dallo stesso paziente). Le opzioni terapeutiche efficaci per i pazienti che non rispondono alla terapia di salvataggio e/o non possono ricevere un trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe (ad esempio per età avanzata o gravi condizioni patologiche concomitanti) sono limitate. Per questo motivo, la terapia cellulare CAR-T è stata studiata ed è indicata per pazienti con DLBCL o PMBCL dopo due o più linee di terapia sistemica.

Terapie avanzate
Si tratta di terapie realizzate mediante i progressi scientifici nei settori della biotecnologia cellulare e molecolare. Esistono 4 gruppi di terapie avanzate: 1. Medicinali di terapia genica: Agiscono attraverso l’inserzione di materiale genetico (DNA “ricombinante”) all’interno delle cellule dell’organismo. Un gene ricombinante è un tratto di DNA che viene creato in laboratorio, riunendo DNA da fonti diverse. Sono utilizzate per il trattamento di una varietà di malattie, tra cui malattie genetiche, cancro o malattie croniche; 2. Medicinali di terapia cellulare somatica: Contengono cellule o tessuti che sono stati manipolati per cambiare le loro caratteristiche biologiche, o cellule/tessuti non destinati ad essere utilizzati per le stesse funzioni essenziali originali. Possono essere utilizzati per curare, diagnosticare o prevenire le malattie; 3. Medicinali di ingegneria tessutale: Contengono cellule o tessuti che sono stati modificati in modo da poter essere impiegati per riparare, rigenerare o sostituire tessuti umani; 4. Medicinali di terapia avanzata combinati: Contengono uno o più dispositivi medici come parte integrante del medicinale.

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